Ludwig Cancer Research‘tan bilim insanları, kanser hücrelerine karşı vücudun doğal savunma sistemini güçlendiren çığır açıcı bir antikor geliştirdiler. PLT012 adı verilen bu antikor, özellikle geleneksel immünoterapi yöntemlerine dirençli kanserlerin tedavisinde yeni umutlar vaat ediyor.
Cancer Discovery dergisinde yayımlanan çalışma, tümörler içindeki bağışıklık hücrelerinin nasıl yağ aldığını ve bunun vücudun kanser karşıtı bağışıklık yanıtlarını nasıl baskıladığını açıklıyor. Bu keşif, kanser tedavisinde metabolik kontrol noktalarının önemini gözler önüne seriyor.
Yağ taşıyıcısı CD36’yı hedefleyen yenilikçi yaklaşım
PLT012 antikoru, yağ bakımından zengin tümör mikroçevrelerinde bulunan bağışıklık hücrelerinin üzerindeki CD36 adlı lipit taşıyıcısını hedef alıyor. Bu protein, bağışıklık hücrelerinin yağ moleküllerini almasını sağlayan bir kapı görevi görüyor.
Ludwig Lausanne’dan araştırma ekibini yöneten Dr. Ping-Chih Ho ve Dr. Yi-Ru Yu, Taipei Tıp Üniversitesi’nden Dr. Sheue-Fen Tzeng ve Dr. Chin-Hsien Tsai ile birlikte gerçekleştirdikleri çalışmada, PLT012’nin CD36 aracılı lipit alımını engelleyerek bağışıklık işlevini bozan metabolik kontrol noktasını etkisiz hale getirdiğini gösterdiler.
Fare modellerinde çarpıcı sonuçlar
Preklinik çalışmalarda PLT012, hepatoselüler karsinom (karaciğer kanseri) ve kolon kanserinin karaciğer metastazları olan fare modellerinde tümör karşıtı bağışıklığı restore etti ve tümör büyümesini önemli ölçüde engelledi.
Ludwig Lausanne’dan Ho, “Kontrol noktası blokaj immünoterapileri kanser tedavisini dönüştürmüş olsa da, özellikle oldukça bağışıklık baskılayıcı mikroçevreler oluşturan bazı büyük tümör türlerine karşı sınırlı başarı göstermişlerdir.” diye açıkladı.
Ho, “Çalışmamız, PLT012’nin immünoterapi dirençli karaciğer kanseri modellerinde bile güçlü tümör karşıtı yanıtlar uyandırdığını ve kontrol noktası blokaj immünoterapisi ile diğer standart tedavi rejimlerinde güçlü sinerji sergilediğini göstermektedir.” dedi.
İnsan dokularında umut verici bulgular
Araştırmacılar ayrıca antikorun, hepatoselüler karsinom hastalarından izole edilen tümörlerin bağışıklık ortamını yeniden şekillendirdiğini göstererek, insanlarda da terapötik etkilerini tekrarlayacağını öne sürdüler. Maymun ve farelerde yapılan güvenlik çalışmaları, antikorun akılcı tasarımı sayesinde immünoterapi olarak kullanımını destekleyen bir güvenlik profiline sahip olduğunu ortaya koydu.
CD36: Bağışıklık baskılanmasının metabolik kapıcısı
Kanserler, bağışıklık gözetiminden ve saldırısından kaçmak için çeşitli yollar geliştirirler. En ünlü yöntem, CD8+ T hücrelerini kandırarak kanser hücrelerini sağlıklı olarak “görmelerini” sağlayan PD-L1 gibi “bağışıklık kontrol noktası” proteinlerini ifade etmektir.
CD36 lipit taşıyıcısı bu süreçte başrol oynar. Tümör mikroçevresinin asitliği ve yüksek yağ konsantrasyonuna yanıt olarak, birçok bağışıklık hücresi türü bu taşıyıcının ifadesini artırarak belirli yağ moleküllerinin ve kolesterolün alımını hızlandırır.
Yağ akışının farklı bağışıklık hücresi türleri üzerinde kökten farklı etkileri vardır ve bu etkiler tutarlı bir şekilde tümörü kayırır. MDSC’ler ve düzenleyici T hücreleri (Treg) bu lipit atıştırmalıkları sayesinde gelişir ve bağışıklık baskılayıcı işlevleri güçlenir. Kanser hücrelerini yutabilecek ve bağışıklık saldırısını organize edebilecek makrofajlar ise tümör yanlısı bir duruma geçecek şekilde yeniden programlanır.
Yeni terapötik yol
Ludwig Lausanne’dan Yu, “Metabolik olarak düşmanca tümör mikroçevrelerinde başarısız olan geleneksel bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin aksine, PLT012 yukarı akımda hareket ederek lipit metabolizmasını modüle ederek tümörün bağışıklık baskılayıcı mimarisini çözer.” diye açıkladı.
Yu, “CD36’yı hedefleyerek PLT012, preklinik çalışmalarımızda Treg’lerde ve MDSC’lerde lipit birikiminini seçici olarak azaltırken efektor T hücrelerinin işlevini korur ve restore eder. Bu yeniden programlama, geleneksel olarak kontrol noktası blokaj immünoterapilerine dirençli tümör türlerine karşı bile güçlü tümör karşıtı bağışıklığı açığa çıkarır.” dedi.
Gelecek adımlar
Antikor, ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nden “yetim ilaç” statüsü aldı ve bir yan kuruluş şirket tarafından klinik değerlendirme için geliştirilmekte.
Ho, “Bu çalışmanın etkileri karaciğer kanserinin ötesine uzanıyor, çünkü CD36 lipit bakımından zengin mikroçevrelere sahip birçok tümör türünde geniş çapta ifade ediliyor.” dedi.
“Bu sadece potansiyel olarak yeni bir immünoterapötik sınıfını kliniğe kazandırmakla kalmıyor, aynı zamanda kanserlerin genel olarak kullandığı bağışıklık temizliğine karşı metabolik engellerin anlayışımızı da derinleştiriyor” diye ekledi.
Çalışma Ludwig Enstitüsü Kanser Araştırması tarafından desteklendi.
